專訪國藥集團中國生物董事長：中國滅活疫苗為什么能？

“科技攻關要堅持問題導向，奔著最緊急、最緊迫的問題去。”5月28日，習總書記在兩院院士大會中國科協(xié)第十次全國代表大會上強調(diào)，“實踐證明，我國自主創(chuàng)新事業(yè)是大有可為的，我國廣大科技工作者是大有作為的。”

 

我國新冠疫苗的快速成功研發(fā)便是最好的例證之一。

 

5月26日，國際醫(yī)學期刊《美國醫(yī)學會雜志》刊登了國藥集團中國生物發(fā)表的《兩種新型冠狀病毒滅活疫苗對成人COVID-19感染的保護效力評價》。這是全球首個正式發(fā)表的新冠滅活疫苗Ⅲ期臨床試驗結果，也是中國新冠疫苗Ⅲ期臨床試驗結果的首次發(fā)表。結果顯示，中國生物兩款新冠滅活疫苗兩針接種后14天，能產(chǎn)生高滴度抗體，形成有效保護，且全人群中和抗體陽轉(zhuǎn)率達99%以上。

 

為什么國產(chǎn)新冠疫苗，特別是采用傳統(tǒng)技術路線的滅活疫苗，這次能夠進入全球第一梯隊且持續(xù)領跑？為什么西方不做滅活疫苗，反而一窩蜂地涌向了mRNA疫苗和腺病毒載體疫苗？面對全球范圍內(nèi)不斷出現(xiàn)的突變毒株，滅活疫苗為什么仍能有效應對？

 

帶著這些問題，觀察者網(wǎng)于5月27日專訪了國藥集團中國生物董事長楊曉明。楊曉明自信地指出，是多年深耕滅活疫苗所取得的技術突破、我們舉國體制的優(yōu)勢，以及科學家們不分晝夜的奉獻，成就了國產(chǎn)新冠滅活疫苗的加速度。

 

滅活疫苗是一種傳統(tǒng)的技術路線，很多人想當然地認為，老技術就是落后的。對此，楊曉明特別強調(diào)，這次國藥集團中國生物研發(fā)的新冠滅活疫苗已經(jīng)不是“傳統(tǒng)的、落后的了，我們是新型滅活疫苗。”

 

他告訴觀察者網(wǎng)：“這一技術路線的各項突破只有中國實現(xiàn)了，比如說毒株篩選技術突破、滅活工藝和評價突破、純化突破、大規(guī)模培養(yǎng)突破等等。西方不做這種新型滅活疫苗，是因為有些方面他們沒突破，或者沒完全突破。”

 

楊曉明說：“國產(chǎn)滅活疫苗目前為止仍能有效應對已發(fā)現(xiàn)的所有突變毒株，因為滅活疫苗用的是完整的病毒，而不是一個靶點，所以它對全球毒株有廣譜的保護性，這是滅活疫苗的突出優(yōu)勢。”

 

 

國藥集團中國生物董事長楊曉明 圖源：國藥集團中國生物

 

“技術突破，我們花了8年”

 

滅活疫苗很常見，我國常用的乙肝疫苗、脊灰滅活疫苗、腸道病毒71型滅活疫苗（手足口病疫苗）、百白破疫苗等都是滅活疫苗。

 

從名字看好像沒什么好解釋的：把活病毒滅了，“尸體”扔到體內(nèi)的免疫細胞前，讓它記住病毒的模樣，下次有類似病毒來了馬上產(chǎn)生免疫力。

 

聽起來似乎非常簡單，但疫苗研發(fā)的每一步都不容易。尤其是，這次國藥集團中國生物的新冠滅活疫苗包括了多項技術創(chuàng)新。

 

5月27日，楊曉明用通俗易懂的方式向觀察者網(wǎng)介紹了該公司滅活疫苗的六大技術突破。

 

首先是疫苗生產(chǎn)毒株篩選上的突破，好的病毒滅活疫苗研發(fā)始于優(yōu)良的疫苗生產(chǎn)毒株。傳統(tǒng)病毒滅活疫苗制作時，科研人員要花六七個月才能篩選出一個合適的生產(chǎn)種子。但這次，在新冠病毒的篩選上，國藥沖出了新速度。

 

楊曉明透露，他們創(chuàng)建了毒株篩選新方法，“只用了16天就篩選到了效力好、產(chǎn)量高、遺傳穩(wěn)定、抗原譜廣的疫苗生產(chǎn)病毒種子。”

 

他說：“篩選種子就是在一堆種子里找你想要的那個。這堆種子里面有好有壞，但篩選的前提是，這里面有你想要的那個。像艾滋病那一大盆種子里面，沒有一個是合適的，這種情況就比較糟糕，因為你就算把一盆種子一個個都檢完，也不可能有。”

 

第二個是滅活上的突破。滅活工藝的關鍵就是滅活，把病毒殺死很容易，難就難在要把它殺的恰到好處，剛死，但還可以刺激免疫。

 

“滅活過了或者不夠都不行，”楊曉明說，“滅活過了，病毒的結構會被破壞或者粉碎，也就是破壞了病毒的抗原活性，它就不起作用了。病毒上面有‘冠狀突’，如果這個釘子一樣的‘突’脫落超過50%，那基本上就是無效的。”

 

 

2019新型冠狀病毒效果圖 圖源：美國疾控中心官網(wǎng)

 

相較于這種把病毒殺得“過死”的情況，滅活的不夠更加危險。

 

“其他病毒如果滅活不夠的話，可能不會造成重大問題，”楊曉明說，“但新冠病毒有很強的傳染性和致病性，新冠肺炎是乙類傳染病，而且是呼吸系統(tǒng)傳染病。病毒如果不能有效滅活就會致病，泄漏出來可能造成生物安全事故。”

 

這就像我們炒菜一樣的，要么鹽多了，要么水多了，要么糊了，要么味道不對。炒出一道好菜的訣竅和難點就是“恰到好處”，滅活工藝也是如此。

 

楊曉明解釋道：“以前的（滅活）操作就是把病毒拿來一頓蹂躪，蹂躪完以后病毒確實被滅活了，但很可能它的結構、抗原分子等有效成分也被破壞了。這樣一來，疫苗效果就不好，甚至就沒有保護效果了。在這種情況下，最簡單的方法就是多增加抗原含量。不過，抗原多放了，疫苗不良反應就會增大，比如說，注射部位的不良反應包括紅、腫、熱、痛、化膿等等，全身的則有發(fā)熱、頭疼、厭食等等。”

 

“這次我們的滅活是在現(xiàn)代生物學技術基礎上建立的，既能保證充分的滅活，又保證了滅活后不破壞病毒的抗原性。另外，我們還建立了方法，知道病毒滅活后不會對人致病，還能完整的保留抗原性。”

 

他繼續(xù)補充說：“這次我們國藥的滅活疫苗已經(jīng)接種了3億多劑次，基本上沒有什么和疫苗相關的嚴重不良作用。”

 

觀察者網(wǎng)注意到，歐洲多地報告接種阿斯利康疫苗后出現(xiàn)血栓甚至死亡的案例。隨后，包括德國、法國、意大利、丹麥、挪威、瑞典在內(nèi)的多個歐洲國家宣布全面或部分暫停使用阿斯利康疫苗。

 

楊曉明提到的第三個突破是提純技術。提純就去除雜質(zhì)，把最有效的成份拿出來。他介紹道：“早期的滅活疫苗沒有這個技術，不怎么純化，也沒有純度‘雜質(zhì)’這個指標，滅活以后稍微調(diào)整一下濃度就可以了。2013年以后，我們在研究滅活脊髓灰質(zhì)炎病毒疫苗的時候，建立了國際上領先水平的滅活疫苗純化技術。純化技術的提升使病毒的‘有效抗原’，或者說‘有效的滅活后的完整病毒’能達到99%以上。”

 

然而，純度的提升往往會對疫苗的生產(chǎn)規(guī)模形成影響。楊曉明說：“過去，純度達到99%以上之后，疫苗的產(chǎn)量往往不大。但是，這次的新冠滅活疫苗，我們對純化方法進行了提升，使純化的速度大大提高，還不影響純度。”

 

“以前要是做到5000萬劑，我們?nèi)昃筒荒苄菹⒘恕５乾F(xiàn)在，我們能在高純度、低雜質(zhì)的情況下實現(xiàn)規(guī)模生產(chǎn)，產(chǎn)能從10億增加到20億，然后到30億。”

 

 

國藥集團中國生物新冠滅活疫苗 圖源：國藥集團中國生物

 

第四個突破是大規(guī)模培養(yǎng)。要實現(xiàn)滅活疫苗的量產(chǎn)，首先要有足夠多的病毒，然后才能去滅活去提純。所以，大規(guī)模的（病毒）培養(yǎng)也是一項關鍵技術。

 

新冠病毒并不是在所有的細胞中都能“如魚得水”，此次國藥集團中國生物在新冠病毒上用的是vero細胞（猴腎細胞的一種）培養(yǎng)。具體的培養(yǎng)細胞系、培養(yǎng)條件等都需要摸索，要想辦法讓它們長得好、長得多、傳代穩(wěn)定等等。

 

“我們在研究滅活脊髓灰質(zhì)炎疫苗時，已經(jīng)突破了大規(guī)模細胞培養(yǎng)技術，新冠一來，我們在這個基礎上又取得了突破，產(chǎn)能更大，”楊曉明舉了個非常生動的例子：“就像袁隆平先生種稻子一樣，你們家是500斤，他們家是800斤，袁隆平能畝產(chǎn)3000斤，我們的滅活疫苗就好比能‘種出1萬斤’。否則動輒十億八億的疫苗怎么能做出來？這也是我們的突破，國外沒有掌握。”

 

第五大突破在疫苗的配方，也就是疫苗的成份。疫苗當中除了有效抗原作為主要成分之外，還要有維持和保護抗原穩(wěn)定、溫度耐受等作用的保護劑。保護劑功能和性質(zhì)的不同，決定了疫苗最后的特性差別，比如說疫苗的溫度耐受性、有效期長短等等。

 

在這里，楊曉明拿做面包舉了個例子。“一樣的面包，為什么我們家的好吃，他們家的不好吃？大家的面一樣、米一樣，但是配方不一樣，比例、材料不一樣，所以做出來的東西就不一樣。”

 

最后是生物安全問題。楊曉明稱，如此大量的病毒培養(yǎng)，在操作過程中首先要保證操作者不能感染，另外也不能放在普通環(huán)境里操作和生產(chǎn)，因為一旦泄露就會導致生物安全事故。新冠滅活疫苗的研發(fā)必須是在生物安全防護三級（P3）實驗室的環(huán)境內(nèi)進行，生產(chǎn)企業(yè)也需具備生物安全三級防護標準。

 

“這次P3生產(chǎn)設施的建設也是一個創(chuàng)新點，”國藥集團中國生物的科研人員告訴觀察者網(wǎng)，之前國內(nèi)沒有哪個疫苗生產(chǎn)用到P3實驗室，國藥集團中國生物新冠滅活疫苗生產(chǎn)車間的建成，填補了國內(nèi)硬件基礎設施的空白。

 

與此同時，他們還配合相關部門編制出首個疫苗生物安全生產(chǎn)設施標準和生物安全體系文件，填補了我國人用疫苗高等級生物安全車間硬件標準和管理體系的空白。

 

楊曉明說，國藥集團中國生物花了8年左右的時間去實現(xiàn)滅活疫苗的技術突破，于2017年建立了新型滅活疫苗這一技術平臺。“通過這個平臺，我們在脊髓灰質(zhì)炎滅活疫苗（ipv疫苗）上進行實踐并取得了突破，使它的單一品種產(chǎn)能能達到1億劑。”

 

“其實，我們的平臺和技術早就準備好了。新冠一來，正好撞上了。這就好比要炒菜，但是還沒有菜。新冠來了，那就炒一下，炒的過程中又遇到了巨大的需求量。而在解決大規(guī)模生產(chǎn)時，我們又取得了一些新的突破。從1億劑到30億劑，這種增長要是技術上沒突破、沒把握的話，是做不了的。”

 

 

工作人員在高等級生物安全生產(chǎn)車間 圖源：國藥集團中國生物

 

“科學容許失敗，但老百姓等不起”

 

創(chuàng)新疫苗研發(fā)的核心難點有三：時間長、投入高、成功率低。醫(yī)藥界有句經(jīng)典的概括——二十年二十億美元：就是用二十年時間，投入二十億美元，才可能研發(fā)出一支疫苗。

 

那么，國藥集團中國生物在疫苗行業(yè)里處于什么水平？

 

楊曉明坦言：“從歷史悠久、品種多少和數(shù)量大小來看，全球也就五六家巨頭企業(yè)，中國生物排在這些企業(yè)之后。”

 

然而，在他看來，新冠疫苗的研發(fā)是百年一遇的彎道超車機會。

 

“我們超車的目標就是國際上排前五六位的疫苗企業(yè)，再拓展一下就是個別小的創(chuàng)新公司，就是要超他們的車。”

 

他具體分析道：“‘超車’也分不同維度。首先是創(chuàng)新方面，我認為這一次我們是‘超了車’的。中國一共布局了5個技術路線，都沒有踩空，在每個路線上都有進展，品種上、創(chuàng)新上全球最多。另外，我們在速度和使用量上也是‘超了車’的。”

 

截至目前，國藥集團中國生物已獲得約70個國家、地區(qū)和國際組織批準注冊上市和緊急使用，超過100個國家提出明確需求，接種人群已覆蓋196個國別，成為全球使用最廣泛、使用效果最好的新冠疫苗。

 

楊曉明說：“滅活疫苗用的是完整的病毒，不是一個靶點，所以它對全球毒株有廣譜的保護性。廣譜的意思是什么都通吃，這是滅活疫苗的優(yōu)勢。從數(shù)據(jù)來看，國藥集團中國生物的滅活疫苗目前對中國國內(nèi)的所有突變株、英國、南非等地的突變株都有效，只是保護作用有點降低。在我們的保護作用有點降低的時候，有些其他疫苗已經(jīng)降得不行了。如果說我們的滅活疫苗沒效的話，目前臨床研究和使用的疫苗基本上全部都沒效。”

 

在疫情之前，大家談到疫苗的研發(fā)、生產(chǎn)和供應時，都會想到一些國際上的“疫苗大廠”。但這次，有些公司缺席了。對此，楊曉明說：“也許不是他們沒做，也許不是他們沒選，更不是他們沒努力。失誤了，科學容許失敗，但莫斯科不相信眼淚。你失敗了，老百姓等不起。”

 

回憶起國藥中國生物新冠疫苗的研發(fā)，楊曉明特別提到了舉國體制的優(yōu)勢和助力。

 

“這是其他國家沒有的。比如說，美國的藥監(jiān)局不會和我們的藥監(jiān)局一樣，從一開始就跟我們一起定方案、提意見，之后的每一步都幫我們做好監(jiān)督。再比如，我們起初沒有實驗室，要借國家研究機構的專業(yè)實驗室，我們直接給國務院聯(lián)防聯(lián)控機制科研攻關組疫苗研發(fā)專班打電話，然后樣品移送去，不用談錢，直接就做了。”

 

“這就是舉國體制，這是我們的優(yōu)勢，這樣的優(yōu)勢保證了研發(fā)的成功和速度。我們的研發(fā)進展受到黨和國家的高度關注，國務院聯(lián)防聯(lián)控機制科研攻關組疫苗研發(fā)專班、科技部、工信部、國資委、衛(wèi)健委、藥監(jiān)局及所屬各個專業(yè)檢定和審評機構、湖北省政府、北京市政府等有關領導先后多次來到我們的研究院所進行檢查、指導、協(xié)調(diào)，還有中國醫(yī)學科學院醫(yī)學實驗動物研究所、中國科學院武漢病毒研究所、中國疾病預防控制中心病毒病預防控制所、北京昭衍新藥研究中心等單位給予了緊密合作，”楊曉明透露，在這次新冠疫苗的研發(fā)上，他們所需要的只要提出來，國家一定全部滿足。“其實都不用提，該準備的全給你準備好了。”

 

 

國藥集團中國生物北京生物制品研究所研發(fā)的新冠滅活疫苗 圖源：國藥集團中國生物

 

“當年去美國之前，我就知道自己是要回來的”

 

當然，這款疫苗問世的背后少不了科學家們的無私奉獻。他們支撐著我國的技術突破，保證著我們的技術領先。

 

人才必不可少。然而，培養(yǎng)一個高級疫苗科學家需要多久？

 

對此，楊曉明董事長謙虛地說：“我可能不算科學家，如果說算的話，我從大學畢業(yè)到現(xiàn)在干了36年。”

 

他感慨道：“科研是真正的大浪淘沙。在做研究的過程中，有些人堅持不住換崗位了，有些人水平不夠淘汰了，有些人有點進步就賺錢去了......堅持下來的科研人員，無一例外，都是不忘初心。”

 

感嘆之余，楊曉明講起了自己一路走來的故事：

 

“1986年，我大學剛畢業(yè)就去了日本。當時在我眼里，日本很發(fā)達。但身邊的留學生告訴我，美國比日本還發(fā)達。那時候我還年輕，沒去過多少地方，很難想象比日本更發(fā)達的美國到底是什么樣子。于是，我下定決心，一定要找機會到美國，看看美國什么樣，看看在我們這個領域里，美國的技術有多領先。”

 

“10年之后，也就是1996年，我去了美國，在那兒一下待了6年。回想起來，那時候的美國真是比我們發(fā)達，當時國內(nèi)最發(fā)達的上海也沒辦法和紐約比。但現(xiàn)在不一樣了，紐約在很多方面已經(jīng)比不過上海了。”

 

“當時我去美國之前就有個想法：一定要把疫苗技術學好帶回來。所以，我在美國的每一天都盡可能地多看、多學、多作對比、多找差距，因為我知道我肯定是要回來的。”

 

回國之后，楊曉明就到國藥集團中國生物武漢所擔任了主管科研的常務副所長。在武漢，他待了8年，6年常務副所長、2年所長。

 

“我是科研出身，又在國外同一個領域待過，這里面的差距我比誰都清楚，”楊曉明說，“所以我在武漢花了大力氣改革，推出了各種各樣的獎勵政策、科研政策。到我離開的時候，武漢所已經(jīng)發(fā)生了翻天覆地的變化，從最初的落后虧損搖身一變，成了集團內(nèi)部名列前茅的企業(yè)。”

 

他認為，國藥中國生物這次能如此快速地推出新冠疫苗，和十年來的內(nèi)部改革也不無關系。“否則，我們的反應不會這么快，滅活疫苗研發(fā)更慢。”

 

他舉了個例子：“這次武漢所和北京所研發(fā)的兩款新冠滅活疫苗，幾乎是同時出來的。當初他們是背對背研發(fā)，只有我知道他們各自的進度，這兩個所互相之間是不知道的。其實，它們之間的競爭也體現(xiàn)出了我們的改革。原來大家搞協(xié)作組，但是一協(xié)作就怕懶了，所以索性就兩個分別來。”

 

“另外，滅活疫苗里還有些不一樣的技術細節(jié)，這兩個配方在細節(jié)方面還是有點差異的。一開始大家都不知道是哪一個組合會成功，像現(xiàn)在這樣都成功了，當然是最好的。”

 

 

國藥集團中國生物疫苗研發(fā)團隊 圖源：國藥集團中國生物

 

研發(fā)固然重要，但在楊曉明看來，更重要的是人才的培養(yǎng)和人才庫的建立。而做到這些，一方面靠政策，另一方面也靠科學家自身的努力。

 

他分析道：“美國能在100年左右的時間里一直保持發(fā)達，靠的就是吸引人才。為什么全世界那么多的人才會去美國，它的政策是重要原因。”

 

“我在美國待過，很有體會。當年我去美國，既不沾親也不帶故，就靠會技術。比如說，我會5個技術，他們恰好需要我這些技術，就會給我開出相應的工資。我去的時候，機票都是人家給買的，我就帶著100美元和我夫人一起去了。去了之后，你只要把自己的這幾個技術做好，就能有工資、有房子、有車，過上富足的生活。”

 

楊曉明強調(diào)，自己講這個故事“不是為了夸美國有多好，而是從這件事當中折射出美國對人才的態(tài)度。美國一早就注意到了人才的重要性，然后配套政策，想方設法留住他們。中國這幾十年來疫苗行業(yè)的快速發(fā)展，靠的也是人才。有外部引進的人才，也有我們自己培養(yǎng)的人才。”

 

“我國也早已注意到了人才的重要性，這是觀念上的變化。除此之外，我們還在通過不斷改革制度，調(diào)動科學家的積極性?，F(xiàn)在在科研上，我們國家有錢做事，能夠做事，并且鼓勵先進。國家出臺了很多支持科研的政策和重大專項，比如863計劃、973計劃等等。”

 

在楊曉明看來，所有這些體制、機制上的改變都是外因，“內(nèi)因在科學家自身”。

 

“科學家自己也要努力提高自己，要能做出東西來，你要是‘石頭’的話怎么能孵出‘雞蛋’來？優(yōu)秀的科學家都是在摸爬滾打中鍛煉出來的，要不忘初心，能吃苦耐勞，甘于奉獻。”

 

 

國藥集團中國生物北京生物所新冠疫苗研發(fā)團隊 圖源：國藥集團中國生物

 

 

國藥集團中國生物武漢生物所新冠疫苗研發(fā)團隊 圖源：國藥集團中國生物

 

國藥三期數(shù)據(jù)首次發(fā)布，“沒疫苗生產(chǎn)能力的國家都可放心采購”

 

5月26日，國際醫(yī)學期刊《美國醫(yī)學會雜志》刊登了國藥集團中國生物發(fā)表的《兩種新型冠狀病毒滅活疫苗對成人COVID-19感染的保護效力評價》。

 

研究結果顯示，中國生物兩款新冠滅活疫苗兩針接種后14天，能產(chǎn)生高滴度抗體，形成有效保護，且全人群中和抗體陽轉(zhuǎn)率達99%以上。WIV04疫苗組保護效力為72.8%，HB02疫苗組的保護效力為78.1%。安全性好，不良反應多為注射部位疼痛，程度輕，具有一過性和自限性。

 

這是全球首個正式發(fā)表的新冠滅活疫苗Ⅲ期臨床試驗結果，這也是中國新冠疫苗Ⅲ期臨床試驗結果的首次發(fā)表。

 

報告由國藥集團中國生物，國家聯(lián)合疫苗工程技術研究中心，武漢生物制品研究所，北京生物制品研究所，來自阿聯(lián)酋、巴林、約旦、埃及等國研究機構，河南省疾病預防控制中心等等多家機構和單位合作完成，通訊作者國務院聯(lián)防聯(lián)控機制科技攻關專家組成員、國家聯(lián)合疫苗工程技術研究中心主任、科技部“863”計劃疫苗項目首席科學家、國藥集團中國生物董事長楊曉明等共同完成。

 

 

在這之前，世衛(wèi)組織于本月7日將國藥集團中國生物北京所研發(fā)的新冠滅活疫苗列入“緊急使用清單”（EUL），為該疫苗的全球推廣開了綠燈。

 

這是繼輝瑞、莫德納、阿斯利康和強生后，第5種列入“緊急使用清單”的疫苗，也是首款滅活疫苗。如此一來，這5款疫苗就形成了三種技術路線——mRNA疫苗、腺病毒載體疫苗、滅活疫苗——“三足鼎立”的局面。

 

世衛(wèi)組織的評估顯示，國藥疫苗易于儲存和分發(fā)，這對于廣大發(fā)展中國家來說是極大的利好。

 

國藥疫苗儲存條件為2至8攝氏度，現(xiàn)有疫苗冷鏈系統(tǒng)、甚至家用冰箱即可滿足要求。相比之下，美國莫德納疫苗儲存溫度為零下20攝氏度，輝瑞疫苗需要在零下70攝氏度的條件下存儲。

 

另外，國藥疫苗也是第一種帶有疫苗瓶監(jiān)控器的新冠疫苗，疫苗瓶上的小標簽會隨溫度而變色，以便衛(wèi)生工作者知道疫苗是否可以安全使用。

 

通過全面的評估，專家組認為有足夠證據(jù)證明該疫苗的安全性。全年齡段內(nèi)，疫苗對癥狀性和住院性（新冠）疾病的效力估計為79%。

 

那么，被列入“緊急使用清單”對國藥集團中國生物來說意味著什么？

 

楊曉明說，這表明“這款疫苗的安全性和有效性符合國際標準，全球沒有疫苗生產(chǎn)能力的國家都可以放心采購，不用擔心質(zhì)量問題。”

 

相信在不久之后，越來越多的國產(chǎn)新冠疫苗將在滿足國內(nèi)需求之余，作為“公共產(chǎn)品”走向國際，在全球公共衛(wèi)生安全中貢獻中國力量，共同構建人類衛(wèi)生健康共同體。